- 【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸安非他酮緩釋片
商品名稱：悅亭
英文名稱：BupropionHydrochlorideSustain-ReleaseTablet
漢語拼音：Yansuananfeitatong Huanshipian - 【成份】鹽酸安非他酮
- 【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
- 【適應(yīng)癥】
用于治療抑郁癥。 - 【規(guī)格】0.15g
- 【用法用量】吞服，應(yīng)該整體服下避免掰開、壓碎、咀嚼和泡于水中。
用藥開始第l-3天為一次150mg(一片)，每日一次，連續(xù)使用3天，第4天后加至每日二次，每次150mg（一片)。本品的推薦劑量為一日300mg(2片)，分兩次服用，兩次間隔時間大于8小時。與其他抗抑郁藥一樣，本品的最佳抗抑郁效果可能直到第4周甚至更長時間才顯示。臨床使用300mg/日數(shù)周后未出現(xiàn)明顯改善者，可以考慮增加劑量到400mg/日。通常抑郁急性發(fā)作需持續(xù)藥物治療數(shù)月，甚至更長，由于證據(jù)有限，尚不明確本品維持治療的劑量是否與推薦起效劑量一致，長期維持服藥時需定期重新評價服藥的必要性。
肝功能損傷和腎功能損傷患者的用藥參見注意事項的內(nèi)容。 - 【不良反應(yīng)】安非他酮緩釋片的不良反應(yīng)有：食欲減退或厭食、口干、面部潮紅、出汗、耳鳴、震顫、腹痛、激越、焦慮、眩暈、失眠、肌痛、心悸、咽炎和尿頻、惡心嘔吐、便秘、視力迷糊、頭疼。常見導致停藥的不良反應(yīng)有：面部潮紅、惡心、激越和偏頭痛。較少發(fā)生的不良反應(yīng)有：腹瀉、口苦、胃部不適、胃痛、唾液增多、皮膚癥狀、體重增加。
- 【禁忌】以下患者禁用
1、癲癇發(fā)作患者；
2、使用其他含有安非他酮成分藥物的患者；
3、現(xiàn)在或者既往診斷為貪食癥或厭食癥的患者，因為可能誘發(fā)癲癇發(fā)作；
4、不能與單胺氧化酶（MAO）抑制劑合并應(yīng)用。停用單胺氧化酶抑制劑而服用本品時，間隔至少應(yīng)該為14天；
5、對安非他酮或本品成分過敏者；
6、突然戒酒或停用鎮(zhèn)靜劑的患者。 - 【注意事項】1、臨床癥狀的惡化和自殺風險
患有抑郁癥的成年和兒童患者，無論是否服用抗抑郁藥物，他們的抑郁癥都有可能惡化，并有可能出現(xiàn)自殺意念和自殺行為以及行為異常變化，這種風險一直會持續(xù)到病情發(fā)生明顯緩解時為止。長期以來一直關(guān)注抗抑郁藥物有誘導某些患者抑郁癥狀惡化，以及自殺的可能。在患有抑郁癥和其它精神障礙的兒童和青少年患者的短期臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物能夠增加自殺意念和自殺行為發(fā)生的風險。
針對患有抑郁癥、強迫癥（OCD）或其它精神障礙的兒童和青少年患者進行的9種抗抑郁藥物（5－羥色胺再攝取抑制劑或其它的抗抑郁藥物）的短期安慰劑對照的臨床試驗（共24項臨床試驗，包括4400多例患者）進行的綜合統(tǒng)計分析顯示，接受抗抑郁藥物治療的患者，在治療最初的幾個月里，發(fā)生自殺意念和行為的不良事件的風險性增加。接受抗抑郁藥物的患者該類事件的平均風險率為4％，是安慰劑組患者（風險率為2％）的2倍。各種藥品的風險率有明顯差異，但幾乎所有的試驗研究中都呈現(xiàn)上升趨勢。在抑郁癥的試驗中觀察到的風險率是很一致的，有關(guān)其它精神疾?。◤娖劝Y和社交焦慮障礙）的一些試驗中也出現(xiàn)了類似的風險。這些試驗中未發(fā)生任何一例自殺。尚不明確這種兒童患者的自殺風險在長期用藥時（幾個月以后）是否相似，也不知道這種自殺風險在成年患者中是否也出現(xiàn)相同趨勢。
無論治療哪種適應(yīng)癥，對接受抗抑郁藥物治療的所有兒童患者，都應(yīng)當密切觀察其臨床癥狀惡化、自殺傾向以及行為變化異常情況。尤其在藥物最初治療的數(shù)月內(nèi)，及增加或減少劑量的時候。這些觀察一般應(yīng)當包括在最初治療的4周內(nèi)，每周與患者、患者家屬或其看護人當面溝通至少一次，在隨后的4周內(nèi)，每隔一周隨訪一次，這樣隨訪至第12周，然后在12周后每當出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時隨訪。另外，在各次當面隨訪之間應(yīng)當用電話進行溝通。
當成年患者使用抗抑郁藥物治療抑郁癥、其它抑郁障礙和其它精神疾病時，尤其是在開始治療的數(shù)月內(nèi)，或者在調(diào)整劑量時（無論是增加或減少劑量），同樣也需要觀察患者是否有臨床癥狀惡化以及自殺傾向。
用抗抑郁藥物治療患有抑郁癥、其它精神病性或非精神病性障礙的成年和兒童患者時，可以出現(xiàn)下列癥狀：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易怒、敵意、攻擊性、沖動、靜坐不能（精神運動性不安）以及輕癥躁狂和躁狂。雖然尚未建立這些癥狀的出現(xiàn)與抑郁癥的惡化和／或自殺沖動的產(chǎn)生之間的因果關(guān)系，但注意到了這些癥狀的出現(xiàn)可能是產(chǎn)生自殺傾向的先兆。
當患者的抑郁癥狀持續(xù)惡化，出現(xiàn)自殺傾向，或出現(xiàn)可能是抑郁癥狀惡化或自殺傾向的先兆癥狀時，應(yīng)當仔細考慮包括可能中止藥物治療在內(nèi)的治療方案調(diào)整。如果這些癥狀是嚴重的、突發(fā)的、或與患者當前癥狀不符合時更應(yīng)如此。
用抗抑郁藥物治療患有抑郁癥或其它精神病性或非精神病性障礙的兒童患者時，應(yīng)當提醒家屬以及看護者有必要監(jiān)察患者是否出現(xiàn)激動、易怒、行為異常變化、其它以上提及的癥狀以及出現(xiàn)自殺傾向的情況，一旦出現(xiàn)，立即向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士匯報這些癥狀。家屬以及看護者應(yīng)當每日對患者進行以上監(jiān)察。使用安非他酮緩釋片時，處方應(yīng)當從最小量開始，并配合良好的患者管理，以減少過量用藥的危險。也應(yīng)當向治療抑郁癥的成年患者的家屬和看護者提出以上建議。
2、雙相情感障礙患者的篩查：
抑郁發(fā)作可能是雙相情感障礙的初期表現(xiàn)。一般認為（雖然未通過對照試驗明確），單用抗抑郁藥物治療這類發(fā)作可能增加具有雙相情感障礙危險患者的混合型／躁狂發(fā)作的可能性。尚不明確以上提及的癥狀是否意味著可能出現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變。然而，在用抗抑郁藥物開始治療之前，應(yīng)當對有抑郁癥狀的患者進行充分的篩查，以確定他們是否具有雙相情感障礙的危險；該篩查應(yīng)當包括自殺家族史，雙相情感障礙和抑郁癥家族史在內(nèi)詳細的精神病史。應(yīng)當注意安非他酮緩釋膠囊未經(jīng)批準用于治療雙相情感障礙。
3、癲癇。安非他酮與癲癇發(fā)生存在者關(guān)聯(lián)性。癲癇的發(fā)生有明顯的劑量相關(guān)性。突然給藥或增大劑量均會增加癲癇的發(fā)生，可在治療過程中發(fā)生，也可在獲得穩(wěn)定劑量后的幾周后出現(xiàn)。此外，許多因素均可導致癲癇發(fā)作的可能性增加，因此應(yīng)用安非他酮時還應(yīng)考慮到個體因素、臨床情況以及協(xié)同用藥等情況。
個體因素：由于個體差異，對安非他酮代謝和消除的能力也不同，這些都會增加癲癇的發(fā)生率。腦外傷、間歇性癲癇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、重度肝硬化等可降低癲癇閾值而誘發(fā)癲癇。
臨床情況：周圍環(huán)境可導致癲癇發(fā)生：濫用酒精，應(yīng)用酒精和鎮(zhèn)痛藥的過程中突然停用鴉片、可卡因或者其他成癮性藥物，過多使用刺激性藥物或安眠藥，口服降糖藥或胰島素治療高血壓。
協(xié)同用藥：目前一些藥物和治療方法可降低閾值增加癲癇發(fā)病率，如：其他抗抑郁藥，鎮(zhèn)靜藥，茶堿類藥，以及類固醇系列藥物等或者在治療中對苯丙二氮卓類藥物突然停藥。
降低癲癇發(fā)病率的建議 根據(jù)安非他酮的研究進展，回顧臨床應(yīng)用情況，以下措施可以降低癲癇的發(fā)生：
每日安非他酮總量≤400mg/day；
分二次服用，每次劑量≤200mg/day，避免安非他酮和/或代謝產(chǎn)物血藥濃度達到高峰；
用藥量逐步增加。
安非他酮應(yīng)慎用于有癲癇病史、腦外傷患者以及其他一些癲癇易發(fā)體質(zhì)的患者；在與其他藥物（如安定、抗抑郁藥、茶堿類、類固醇類藥物等）配伍使用時應(yīng)慎重；在某些治療方式下（如突然停用苯二氮卓類藥物）應(yīng)慎用，這些都會減低癲癇發(fā)作的閾值。
4、易怒和失眠。服用安非他酮的部分患者會出現(xiàn)躁動不安、易怒、焦慮和失眠，特別是開始治療后不久。臨床研究中，這些癥狀有時需要鎮(zhèn)定藥/催眠藥治療。1-2.6%的患者癥狀嚴重到需要停用安非他酮。
5、精神病、精神錯亂和其他神經(jīng)精神癥狀：服用安非他酮的患者據(jù)報道引發(fā)的精神現(xiàn)象比較普遍，如幻覺、錯覺、精神注意力難以集中、偏執(zhí)和精神混亂等。減少藥量或停藥，以上現(xiàn)象會減輕，甚至消失。
6、食欲和體重改變：臨床研究中觀察到安非他酮可能具有潛在的降低體重的作用，因此對于主要癥狀表現(xiàn)為體重下降的抑郁癥患者使用本品應(yīng)當慎重考慮。
8、本品有導致過敏反應(yīng)的可能性。安非他酮臨床試驗過程中有報道出現(xiàn)需要治療的類過敏/過敏反應(yīng)，如皮膚瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫、呼吸困難。另外，在售后監(jiān)測期有安非他酮致的紅斑狼瘡、Stevens-Johnson綜合癥和過敏性休克發(fā)生的報道。有過敏史，或者出現(xiàn)類過敏/過敏反應(yīng)癥狀（如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、胸痛、水腫、呼吸短促）的患者應(yīng)停用安非他酮，并咨詢醫(yī)生。
有報道安非他酮致的遲發(fā)性過敏反應(yīng)（關(guān)節(jié)痛、肌痛、發(fā)熱伴皮疹和其他癥狀）。這些癥狀與血清病極為相似。
9、心血管效應(yīng)：目前沒有安非他酮對心肌損傷或心臟疾病的患者安全用量的臨床經(jīng)驗，因此，這群患者應(yīng)慎用。有體位性低血壓病史，正在接受三環(huán)類抗抑郁藥治療的抑郁癥患者能很好的耐受安非他酮。36例充血性心衰的住院病人也是如此。但是，安非他酮會導致充血性心衰患者仰臥位血壓升高，2例患者因遠高于基線血壓而停藥。
10、肝損害的患者慎用。重度肝硬化的患者應(yīng)用安非他酮時應(yīng)極其謹慎，要減少藥量和用藥次數(shù)，這部分患者服用本品時，每日最大劑量不超過100mg或隔日總藥量不應(yīng)超過150mg。輕中度肝硬化的患者也需減少用藥次數(shù)和/或藥量。
對所有肝臟損傷的患者密切監(jiān)測反映安非他酮及其代謝物水平的不良反應(yīng)。
11、腎功能障礙患者慎用。目前尚無腎損傷的報道。安非他酮代謝廣泛，在肝臟轉(zhuǎn)換成其活性代謝產(chǎn)物，再在腎臟進一步代謝并排出體外。腎損傷的患者應(yīng)慎用安非他酮，要減少用藥次數(shù)和/或藥量，因此這群患者的安非他酮及其代謝物較健康者更易蓄積。應(yīng)密切監(jiān)測反映安非他酮及其代謝物水平的不良反應(yīng)。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】目前尚無妊娠婦女應(yīng)用的充分的對照研究資料來證明本品的安全性，因此，孕婦不宜使用，如必須使用時，應(yīng)充分權(quán)衡利弊。安非他酮及其代謝物可以通過乳汁分泌，考慮到本品對嬰兒的潛在影響，在哺乳期婦女不宜使用，如必須使用時，應(yīng)當充分評估本品對母親的必要性，以確定是否停止哺乳使用該藥物。
- 【兒童用藥】本品的臨床研究不包括18歲以下的人群。因此，該藥對兒童的有效性安全性尚未明確。
- 【老年用藥】安非他酮緩釋片臨床研究（抗抑郁以及戒煙研究）中大約有6000名患者的年齡在65歲以上，其中47位在75歲以上。此外，還有幾百名65歲以上的老年患者參加安非他酮普通片的研究（抗抑郁）。老年患者和年輕患者應(yīng)用本品的安全性和有效性沒有顯著差異。但某些老年患者可能對本品的敏感性較強。
單次給藥的藥代動力學研究顯示安非他酮及其代謝物在老年人和年輕人體內(nèi)的分布相似。而其它藥代動力學研究顯示，老年患者用藥后，安非他酮及其代謝物在體內(nèi)蓄積的風險在增加。
安非他酮在肝臟中大量代謝為活性代謝物，這些代謝物最終通過腎臟代謝消除。腎功能受損者體內(nèi)代謝物的毒性反應(yīng)則會高一些。因此老年患者應(yīng)慎重選用合適劑量，并同時監(jiān)測腎功能。 - 【藥物相互作用】細胞色素P45OⅡB6代謝的藥物：體外試驗表明安非他酮主要是由P45OⅡB6同功酶所代謝，因此與其他影響P45OⅡB6同功酶藥物存在潛在的交互作用。
安非他酮可以被廣泛代謝，因此合用其他藥物將影響其臨床療效。如有些藥物可以降低安非他酮的代謝（如卡馬西平、鎮(zhèn)靜安眠劑、苯妥英），有些藥物可以抑制安非他酮的代謝（如西米替?。?。24個健康志愿者參與的臨床試驗證明伴用西米替丁可以影響安非他酮及其活性代謝物的藥代動力學?？诜?00mg本品后，是否合用800mg的西米替丁對原形和氫化代謝產(chǎn)物的藥代動力學沒有影響，然而蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮的AUC和Cmax分別增長了16%和32%。
細胞色素P450ⅡD6代謝的藥物：許多藥物（包括抗抑郁藥、β-阻滯劑，抗心律失常藥和抗精神失常藥物）可被CYPⅡD6所代謝。體外試驗表明安非他酮和羥安非他酮是此酶的抑制劑。一項研究有15個男性受試者參與，這些受試者均為CYPⅡD6酶的廣泛代謝者，結(jié)果顯示，每天服用安非他酮150mg，共兩次后，再服用地昔帕明50mg一次，會使地昔帕明的Cmax、AUC、半衰期分別增加大約2、5、2.5倍。因此安非他酮與其他由CYPⅡD6酶代謝的藥物合用時應(yīng)當慎重。這些藥物包括某些抗抑郁藥物（如：去甲替林，米帕明，地昔帕明，帕羅西汀，氟西汀，舍曲林），抗精神病藥（如：氟哌啶醇，利培酮，甲硫達嗪），β-阻斷劑（如：美托洛爾），IC類抗心律失常藥物（如：普羅帕酮，哌氟酰胺），同時在合并治療開始時應(yīng)當使用最小劑量。正在使用CYPⅡD6酶代謝藥物治療的患者服用安非他酮時，應(yīng)當考慮減少原來藥物的劑量，特別是那些治療指數(shù)窄的藥物。
MAO抑制劑：動物研究顯示單胺氧化酶抑制劑（MAOI）苯乙胼可以增加安非他酮的急性毒性。
左旋多巴：臨床資料表明同時使用安非他酮和左旋多巴后，不良反應(yīng)發(fā)生率可能升高。服用左旋多巴的患者同時服用本品時應(yīng)謹慎，從最小劑量開始使用，然后逐漸加量。
降低癲癇發(fā)作閾值的藥物：本品與降低癲癇發(fā)作閾值的藥物（如：抗精神病藥物，抗抑郁藥物，茶堿，全身應(yīng)用類固醇等）或者療法（比如突然中斷苯并二氮卓類藥物）合用時應(yīng)極其小心。
尼古丁透皮貼劑：臨床研究提示安非他酮緩釋片和尼古丁透皮貼劑合用具有較高的緊急治療性高血壓發(fā)生率，應(yīng)此對二者的聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)嚴密監(jiān)測血壓情況。 - 【藥物過量】成人過量服用3000mg安非他酮緩釋片后可立刻出現(xiàn)嘔吐、視力模糊、頭暈、思維混亂、昏睡、神經(jīng)過敏等癥狀，服用9000mg安非他酮普通片和300mg反苯環(huán)丙胺可出現(xiàn)癲癇發(fā)作而無任何后遺癥。
建議在過量服藥后頭48小時內(nèi)進行密切心電監(jiān)護，保持氣道通暢、給氧和通氣功能，同時提供一般支持療法和癥狀監(jiān)測，不推薦誘導嘔吐。必要時可在服藥后或出現(xiàn)某些癥狀時在保持氣道通暢的前提下給予洗胃。另外還應(yīng)該準備活性炭。目前沒有在過量使用過程中進行強迫性利尿、透析、換血的報道。目前尚無特異性解毒劑。在治療過程中還應(yīng)采取各種對癥處理，如癲癇發(fā)作時給予苯二氮卓類治療。 - 【藥理毒理】藥理作用
安非他酮對去甲腎上腺素、5-HT和多巴胺攝取有較弱的抑制作用，對單胺氧化酶無此作用。
毒理研究
遺傳毒性：安非他酮Ames試驗中5個菌株中的2個出現(xiàn)陽性結(jié)果（突變率為對照組的2-3倍）。在3個體內(nèi)大鼠骨髓細胞遺傳學試驗中，有1個試驗出現(xiàn)染色體畸變率增加。
生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予安非他酮高達300mg/kg，未見對生育力的損傷。妊娠大鼠和家兔給予安非他酮劑量分別高達450mg/kg和150mg/kg（按體表面積計算，分別相當于最大推薦人用劑量的7～11倍和7倍），未見與藥物相關(guān)的胎仔毒性。
致癌作用：長期給藥研究中大鼠和小鼠灌胃給予安非他酮劑量高達300和150mg/kg（按體表面積計算，分別相當于最大推薦人用劑量的7倍和2倍），連續(xù)104周和96周，其中劑量為100～300mg/kg時可引起大鼠肝臟結(jié)節(jié)性增生，該增生是否為腫瘤前病變（precursors of neoplasm）尚不清楚，但在小鼠中未見相似的病變。兩試驗中均未見肝臟和其他器官惡性腫瘤發(fā)生率增加 - 【藥代動力學】安非他酮是一種消旋混合物。尚未研究單個對映體的藥理活性和藥代動力學。安非他酮的藥代動力學曲線呈二室模型。終末相平均半衰期為21小時（±20%），分布相平均半衰期為3-4小時。
吸收：由于安非他酮不能用于人體靜脈注射，所以沒有研究鹽酸安非他酮緩釋片的絕對生物利用度。健康志愿者口服鹽酸安非他酮緩釋片后，3小時內(nèi)可達到血藥峰濃度。兩項藥代動力學研究均單次給予150mg藥物，結(jié)果表明平均血漿峰濃度Cmax分別為91ng/ml和143ng/ml。每12小時給予150mg安非他酮后，達穩(wěn)態(tài)血藥濃度時的Cmax為136ng/ml。單劑量研究顯示食物可導致安非他酮的Cmax和AUC增加約11％和17％，Tmax延長約1小時，但未顯示有臨床意義。
分布：體外試驗表明，血藥濃度為200μg/ml時的血漿蛋白結(jié)合率為84%。代謝物羥安非他酮的蛋白結(jié)合率與安非他酮相似，而另一代謝物蘇氨酸氫化安非他酮的蛋白結(jié)合率只有安非他酮的一半。17名受試者單次服用150mg顯示安非他酮的分布容積為1950L(20%CV)。
代謝：安非他酮在人體內(nèi)被廣泛代謝，通過叔丁基羥基化和/或羧基的還原反應(yīng)而產(chǎn)生三種有活性的代謝產(chǎn)物：羥安非他酮、蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮。安非他酮側(cè)鏈氧化形成甘氨酸-間氯過氧苯甲酸共聚物，后者為尿中最主要的代謝物。體外實驗顯示，細胞色素P450ⅡB6（CYP2B6）是參與羥安非他酮形成的主要同功酶，而細胞色素P450同功酶并不參與蘇氨酸氫化安非他酮的形成。
由于安非他酮可以被廣泛代謝，所以可能存在潛在的藥物間相互作用，尤其是和同樣需要細胞色素P450ⅡB6同功酶代謝的藥物。雖然細胞色素P450ⅡD6未參與安非他酮的代謝，但是當同時服用安非他酮和通過細胞色素P450ⅡD6代謝的藥物時存在潛在的相互影響（詳見藥物的相互作用）。人單次口服安非他酮后6小時代謝物羥安非他酮達到血漿峰濃度，為穩(wěn)態(tài)時原形藥物血漿峰濃度的10倍，穩(wěn)態(tài)時的AUC約為原形藥物的17倍。其它代謝物蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮的達峰時間與羥安非他酮相似，穩(wěn)態(tài)AUC分別為安非他酮的1.5和7倍。研究顯示在推薦劑量范圍內(nèi)安非他酮及其代謝產(chǎn)物的藥代特征呈線性。
排泄：兩項單次口服（150mg）的藥代動力學研究顯示，平均清除率分別為135L/hr（±20%）和209L/hr（±21%）。長期用藥研究為34例患者口服藥物，每次150mg，每日兩次，共14天，其穩(wěn)態(tài)時的平均清除率為160L/hr（±23%）。一系列研究結(jié)果表明，安非他酮的平均半衰期為21小時左右。多劑量研究表明，代謝物羥安非他酮的平均半衰期為20小時（±25%），蘇型氫化安非他酮的平均半衰期為37小時（±35%），赤型氫化安非他酮的平均半衰期為33小時（±30%）。安非他酮及其代謝物分別在5和8天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。
口服200mg的14C-安非他酮后，尿液和糞便中分別可檢測到87%和10%的放射活性。以原形排出的藥物僅占0.5%。34例健康志愿者中進行了一項試驗研究，其中17例為長期吸煙者，17例為非吸煙者。結(jié)果顯示，單次口服150mg藥物后，安非他酮及其代謝物的Cmax、半衰期、Tmax、AUC及清除率無顯著性差異。 - 【貯藏】遮光，密封，在陰涼干燥處保存。
- 【有效期】4個月
- 【執(zhí)行標準】中國藥典
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：